一文读懂 阿兹海默的（新）辅助治疗

丹麦临床审核深入研究院的 van Zeijl 更大幅度对皮肤癌的（另行）来进行病人同步进行了系统设计科学论文，书评发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多万人死于皮肤癌，其生育率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年猎食率大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，移植手术仍是病人的奠基石，但无论如何改进术式，显然换用移植手术都很难充分借助于猎食率，必须借助来进行病人方式。

系统设计抗病毒病人和病原体疗法已被属实直接，深入研究者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除术皮肤癌的无关 II/III 期的测试性，以指标（另行）来进行病人对高风险皮肤癌的。

来进行病人

来进行病人的的测试性主要集之中在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，以外的测试性针对高风险 II 期病变或 IV 期病变。病人方法仅限于抗生素、病原体病人、酪氨酸、药物、炎 CTLA-4 HIV、炎 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 炎病毒（参考图 1）。

图 1 皮肤癌系统设计病人的发展

1． 抗生素

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性皮肤癌的标准病人提案，之中位猎食为 5.6～11 月。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度深入研究。

2． 病原体病人

病原体疗法是通过酪氨酸病变病原体系统设计、增强病原体转发来对炎癌症，分析方法期望较差。由于皮肤癌是病原体原性最强的癌症之一，近数十年该科技领域深入研究国际上， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被核准可用来进行病人，2011 年开始病原体起始炎病毒逐渐勃兴，这些病原体疗法有更容易的加成率、更长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 病人中晚期皮肤癌的精准度并未获得属实，FDA 核准 IFNa 可用来进行病人是基于 1995 American东部协作组的一项随机依此 试验性（RCT），该试验性揭示高浓度 IFNa 都能缩减无复遭遇存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量比起较小（n = 280）且深入研究揭示药物危险性很强。之前的 RCTs 和其他深入研究都未有属实 IFNa 能缩减远期无移出猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在疑虑的另一个原因就是其轻微的危险性依赖性轻微增大了病变的猎食数量级。未来深入研究应倡导识别得益于 IFN 病人的亚组人群，以避免无获益人群接受能避免的病人。以外注意到PET（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡同型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已未完成的高风险皮肤癌来进行病人的 III 期的测试性

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b依此观察性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 危险性稳定状态R未完成小时20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹他汀

依此1年高浓度重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定状态

C

未完成小时

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹他汀

依此

低浓度

终点站

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定状态

F

未完成小时

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母他汀

依此

1 年高浓度重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定状态

R

未完成小时

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母他汀

依此

低浓度

终点站

OS, RFS

稳定状态

R

未完成小时

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹他汀和低浓度给定纳武他汀

依此

1 年纳武他汀和低浓度给定伊匹他汀

终点站

OS, RFS

稳定状态

C

未完成小时

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

依此

低浓度

终点站

OS, RFS, QoL, 安全性

稳定状态

C

未完成小时

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理过程

1 年达纳沙尼或曲美替尼

依此

低浓度

终点站

OS, RFS, 安全性

稳定状态

C

未完成小时

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-PET化，IFN-酪氨酸，

OS-总猎食，RFS-无复遭遇存，QoL-猎食病人

2) 药物

皮肤癌药物可作用于经常性的病原体加成以阻拦移出。皮肤癌细胞都会暗示多种不同的无关炎原，最理想的药物是能包含所有无关炎原供炎原递呈细胞都会（APC）识别并作用于充分的病原体转发。更早炎原异质性和作用于的病原体可抑制比起较弱，此时药物可能都会更容易地与此相反。

借助于自细胞都会核产生的药物是典同型的有意识病人，但制备这些药物耗时不长，这给同种样药物的分析方法留下了空间。既往的测试性揭示以外的同种样药物的欠佳，有些甚至可能都会有害，而其会药物期望较差，2014 年 Wilgenhof 等借助于其会锥状状细胞都会（DC）病人 III/IV 期术后病变，6.4 年之中位随访期天后有 1/3 病变无病猎食且超过 50% 的病变存活。

3) 炎 CTLA-4 HIV

细胞都会危险性 T 细胞都会无关炎原 4（CTLA-4）是病原体起始复合物炎病毒，CTLA-4 结合 APC 能可抑制 T 细胞都会功能，进而削弱病变自身的病原体加成。伊匹他汀可以阻断 CTLA-4 依赖性，加强 T 细胞都会酪氨酸和增殖。临床医师需要警惕伊匹他汀的副依赖性，最常用的不良加成仅限于头痛、结肠炎、生理系统设计副加成（如小脑机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 以外揭示伊匹他汀显著大大提高 III-IV 期病变之中位 OS，28.5% 的病变疾病获得了控制。因此欧洲药剂管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹他汀可用 III 和 IV 期不可切除术皮肤癌病变的病人。以外有数项的测试性仍在同步进行，以深入研究不同浓度伊匹他汀针对不同依此病变的。

4) 炎 PD-1 HIV

程序性致死复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞都会表面的 T 细胞都会共可抑制复合物。正常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后都能可抑制可能都会的病原体转发，维持病原体耐受。皮肤癌细胞都会暗示 PD-L1 都能可抑制 T 细胞都会酪氨酸和增殖，炎 PD-1 HIV都能阻断这一依赖性。

来得伊匹他汀，炎 PD-1 HIV的副依赖性较再加遭遇但危险性比较，主要的副依赖性仅限于头痛、结肠炎、糖尿病甚至肝衰竭、生理疾病、肾炎、高血压减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤危险性加成。

2015 年 EMA 核准炎 PD-1 HIV纳武他汀和帕母他汀可用病人不可切除术的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 核准联合分析方法纳武他汀和伊匹他汀病人中晚期皮肤癌。深入研究属实纳武他汀显著大大提高 BRAF 野生同型病变的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项无关的测试性比较炎 PD-1 HIV与炎 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及炎 PD-1 HIV可用可切除术中晚期皮肤癌病变的，以外试验性仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 炎病毒

约 50% 的皮肤癌病变存在 BRAF 性状，性状与多雨有关。酪氨酸的糖类嘌呤 BRAF 通过酪氨酸丝裂原酪氨酸复合物嘌呤（MAPK）路中在细胞都会增殖之中发挥作用重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 路中中下游的酪氨酸嘌呤。

深入研究揭示 BRAF 炎病毒威罗菲尼和达纳沙尼都能其都会 III-IV 期 BRAF 性状的病变产生强力的转发，但 6～8 月后病变都会出现致病和疾病进展，这种致病以外是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 性状（参考图 2）。

联合分析方法 BRAF 炎病毒和 MEK 炎病毒都能缩减 PFS 和 OS，增加加成率。常用的药物副加成仅限于关节痛、疲劳、脱发、麻木和头痛，BRAF 炎病毒还能其都会肤损伤，如皮疹、光敏、可能都会角化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 炎病毒遭遇致病的法则

另行来进行病人

另行来进行病人不仅能改善实体的临床表现，还能大大提高移植手术切除术率和局部控制率，其都能通过监测加成和术后病理同步进行指标，对另行来进行病人不转发的病变可以替换成更合适的处理过程。高风险皮肤癌的另行来进行病人还处在更早过渡阶段，以病原体病人为主，仅限于酪氨酸、炎 CTLA-4 HIV、炎 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 炎病毒、T-VEC，无关的测试性仍在同步进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准可用病人中晚期皮肤癌。T-VEC 都能在细胞都会之中镜像并刺激这些细胞都会产生红细胞都会-巨噬细胞都会集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞都会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）来进行病人在中晚期皮肤癌的较差引起了国际上的瞩目，大家都在翘首期待 III 期的测试性的直接性结果，鉴于前期试验性观察到的不良惨案轻微影响病变生活数量级，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食数量级的指标。

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编辑： 汪宇慧