NEJM：BioMarin的血友病AAV疗法3期临床试验结果发布，效果较差且持续

1884年，美国查尔斯王子的之外孙女凯莉克斯在俄罗斯帝国参加她姐姐的订婚时，与卸任俄罗斯帝国沙皇阿塔罗斯三世的孙子尼古努邂逅。而这次邂逅却成为了俄罗斯帝国衰败的直接。

10年后，凯莉克斯与尼古努求婚，同年尼古努成为新任沙皇。又过了10年，他们的孙子瓦西里幼时。但瓦西里身患怪病，婴儿时脐附近就经常剧痛不止，童年时期只要轻微擦碰就会淤血或剧痛，为了让他不受伤，他的父母甚至将花园里的石子、树干都包上毛皮。

为了给瓦西里治好，沙皇所作所为并重用了驱魔努斯普京，在努斯普京对俄罗斯帝国政府的荒唐干预下，俄罗斯帝国内忧之外患，之后1917年“十年底革命”爆发，俄罗斯帝国的沙皇后期揭开，苏维埃政权走上自此。

我们从前知道，瓦西里所患的怪病本来就是肾病，确切的说是肾病B同型，这是一种X线粒体隐性表型性，她的妻子凯莉克斯表型了来自查尔斯王子的一个致病性状突变，因此不得病，而女性由于只有一条X线粒体，因此一个突变就得病。肾病由于欧洲宫廷之间的通婚而在宫廷里面肆虐开来，因此也被称作“宫廷病”。

肾病（Hemophilia），之所以极易并发症且难腹水，是因为性状突变造成了血液循环里面缺少免疫因子，从而造成了免疫心理障碍。肾病可分为三种类同型：肾病A同型、肾病B同型和肾病C同型，哮喘共五免疫因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺少，前两者为伴X线粒体隐性表型性，后者为常线粒体不全然隐性表型。肾病里面A同型肾病较为典型，左右85%肾病病患者为A同型，B同型据统计，C同型较为引人注目。

肾病病患者由于极极易并发症且正因如此免疫，因此通常被一直限制商业活动，不能再次出现异常上学、返家玩到等，甚至于部分肾病重症病患者需一直卧病在床，生活质量极其糟糕。

作为一种性状突变造成了的表型疾病，性状治疗法几乎是肾病唯一必要的治疗法分析方法。由于肾病A同型占肾病的绝大多数，因此涉及研究也都集里面在通过性状化学疗法将免疫因子Ⅷ安全递送到病患者细胞里面。

2022年3年底17日，拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical）开发新的治疗法重度肾病A同型的AAV性状化学疗法 Valoctocogene Roxaparvovec 的3期动物模型结果在《马萨诸塞州Journal》（NEJM）正式发布。

该AAV性状化学疗法通过疣涉及病毒5同型（AAV）递送人免疫因子Ⅷ的的cDNA，施打低剂量为6×10E13vg/kg，这一低剂量是根据2期临床实验统计数据考虑到的。

这项3期动物模型，共有134名肾病A同型年长病患参与，也是世界上规模最大的肾病性状治疗法动物模型，病患者在治疗法后仅仅随访一年时间段（平除此以之外随访时间段71.6周）。

结果夙示，80%的病患者在治疗法后第五周开始无并发症政治事件再次发生，单次施打治疗法后，病患者年化并发症最少从基线时的平除此以之外4.8次（里面位数为2.8次），下滑到了年平除此以之外0.8次（里面位数为0.0次），下滑率为83.8%。

该治疗法还非常夙着地降低了病患者的年化免疫因子VIII减压率，从基线时的年平除此以之外减压135.9次（里面位数为128.6次），下滑到了年平除此以之外2.0次（里面位数为0.0次），下滑率为98.6%。

在随访期间，病患者细胞内的免疫因子Ⅷ活性保持了一直的相对稳定。

所有134名病患者都仅仅随之而来了一次妨碍政治事件。有22人（16.4%）简报了情况严重妨碍政治事件，115人（85.8%）再次出现丙硫酸酸硫酸基转移酶高度升高。其他最典型的妨碍政治事件是发烧 （38.1%）、恶心（37.3%）和天冬硫酸酸转硫酸酶高度升高（35.1%），所有病患者除此以之外未再次出现免疫因子Ⅷ抑制剂或血栓。

这项3期动物模型统计数据表明，在情况严重肾病A同型病患者里面，Valoctocogene Roxaparvovec化学疗法必需夙着趋于稳定病患者细胞内的免疫因子Ⅷ的导致并保持一直稳定，夙着减少了病患者并发症和时常的免疫因子Ⅷ减压治疗法。

除了 BioMarin 之外，杜氏子公司 Spark Therapeutics 的治疗法肾病A同型的AAV性状化学疗法也赢得了很差的效用，2021年11年底，Spark 的1/2期动物模型结果举例来说在《马萨诸塞州Journal》（NEJM），动物模型结果夙示，18名接受治疗法肾病A同型病患者的年化并发症政治事件降低了91.5%，年化免疫因子Ⅷ施打最少减少了96.4%。

更早出处：

Margareth C. Ozelo， et al. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022； 386：1013-1025. DOI： 10.1056/NEJMoa2113708.