一文读懂 前列腺癌的（新）辅助治疗

法国外科核查研究中就会心的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（新）专门设计外科切除同步进行了管理系统综述，文章发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数百人死于前列腺癌，其发病症不下仍逐年下降，迄今为止 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年存活不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年存活不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，切除仍是外科切除的奠基石，但无论如何改进术式，意味着采用切除都很难更进一步减少存活不下，只能依靠专门设计外科切除手段。

管理系统靶向外科切除和免疫管理系统疗法已被推测有效，历史学者索引了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除前列腺癌的具体 II/III 期动物模型，以核查（新）专门设计外科切除对预防性前列腺癌的。

专门设计外科切除

专门设计外科切除的动物模型主要集中就会在移转到淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活不下 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大多动物模型针对预防性 II 期患儿或 IV 期患儿。外科切除方式则包括治疗、免疫管理系统外科切除、酪氨酸、药物、抗击 CTLA-4 免疫管理系统反应就会、抗击 PD-1 免疫管理系统反应就会、BRAF 和 MEK 药物（请见由此可知 1）。

由此可知 1 前列腺癌管理系统外科切除的发展

1． 治疗

尽管反应就会不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性前列腺癌的规范外科切除方案，中就会位存活为 5.6～11 年初。由于既往研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步研究。

2． 免疫管理系统外科切除

免疫管理系统疗法是通过抑制患儿免疫管理系统管理系统、增强免疫管理系统这样的话来对付肝癌，运用前景极佳。由于前列腺癌是免疫管理系统原性最强的肝癌之一，近数十年该领域研究普遍， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被许可使用专门设计外科切除，2011 年开始免疫管理系统起始药物逐渐兴起，这些免疫管理系统疗法有更很高的反应就会不下、更少的无病症存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 外科切除中就会后期前列腺癌的效果并未得到推测，FDA 许可 IFNa 使用专门设计外科切除是基于 1995 American东部协作组的一项随机比对 实验（RCT），该实验看出很高药物 IFNa 并能更长无住院存活（RFS）和 OS，但该研究的样本量相对很小（n = 280）且研究看出药物致癌性很强。之后的 RCTs 和其他研究都未能推测 IFNa 能更长远期无移转到存活（DMFS）和 OS。

该药物存在非议的另一个情况就是其严重的致癌性起到严重减少了患儿的存活低质量。未来研究应专注比对得益于 IFN 外科切除的亚组成年人，以避免无得益成年人接受不必要的外科切除。迄今为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在同步进行或已收尾的预防性前列腺癌专门设计外科切除的 III 期动物模型

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b比对判读性研究往南OS, RFS, QoL, 致癌性精神状态R收尾间隔时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹霉素

比对1年很高药物分拆IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神状态

C

收尾间隔时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

执行

3 年伊匹霉素

比对

阿司匹林

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神状态

F

收尾间隔时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母霉素

比对

1 年很高药物分拆 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神状态

R

收尾间隔时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

执行

1 年帕母霉素

比对

阿司匹林

往南

OS, RFS

精神状态

R

收尾间隔时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹霉素和阿司匹林匹配纳武霉素

比对

1 年纳武霉素和阿司匹林匹配伊匹霉素

往南

OS, RFS

精神状态

C

收尾间隔时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

比对

阿司匹林

往南

OS, RFS, QoL, 兼容性

精神状态

C

收尾间隔时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

执行

1 年将近拉菲尼或曲美替尼

比对

阿司匹林

往南

OS, RFS, 兼容性

精神状态

C

收尾间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-酪氨酸，

OS-总存活，RFS-无住院存活，QoL-存活外科切除

2) 药物

前列腺癌药物可抑止诱发的免疫管理系统反应就会以阻止移转到。前列腺癌巨噬细胞所列将近多种完全相同的具体蛋白，最理想的药物是能包括所有具体蛋白供蛋白递呈巨噬细胞（APC）比对并抑止必要的免疫管理系统这样的话。中就会期蛋白举例来说和抑止的免疫管理系统抑制相对强于，此时药物有可能更好地发挥起到。

利用其就会巨噬细胞造成的药物是典型的个体化外科切除，但合成这些药物花费推移，这给同种亦然药物的运用留下来了空间。既往动物模型看出迄今为止的同种亦然药物的欠佳，有些甚至有可能致癌，而其就会药物前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用其就会神经纤维状巨噬细胞（DC）外科切除 III/IV 期术后患儿，6.4 年中就会位随访期过后有 1/3 患儿无病症存活且超过 50% 的患儿存活。

3) 抗击 CTLA-4 免疫管理系统反应就会

巨噬细胞致癌性 T 巨噬细胞具体蛋白 4（CTLA-4）是免疫管理系统起始复合物药物，CTLA-4 混合 APC 能抑制 T 巨噬细胞功能，进而动摇患儿自身的免疫管理系统反应就会。伊匹霉素可以堵塞 CTLA-4 起到，促进 T 巨噬细胞抑制和抑制。外科主治医师需要警惕伊匹霉素的副起到，最常用的不良反应就会包括很高血压、肠癌、内分泌管理系统副反应就会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果所列明 III 期 RCTs 原则上看出伊匹霉素很大减少 III-IV 期患儿中就会位 OS，28.5% 的患儿疾病症得到了控制。因此欧陆药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹霉素使用 III 和 IV 期不可切除前列腺癌患儿的外科切除。迄今为止有数项动物模型仍在同步进行，以研究完全相同药物伊匹霉素针对完全相同依此患儿的。

4) 抗击 PD-1 免疫管理系统反应就会

程序性丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞所列面的 T 巨噬细胞共抑制复合物。正常组织中就会 PD-1 与其羰基 PD-L1 混合后并能抑制极度的免疫管理系统这样的话，维持免疫管理系统耐受。前列腺癌巨噬细胞所列将近 PD-L1 并能抑制 T 巨噬细胞抑制和抑制，抗击 PD-1 免疫管理系统反应就会并能堵塞这一起到。

来得伊匹霉素，抗击 PD-1 免疫管理系统反应就会的副起到较少暴发但致癌性十分，主要的副起到包括很高血压、肠癌、胃癌甚至肝衰竭、内分泌疾病症、流行性感冒、肾功能减退以及红疹、瘙痒症等皮凝致癌性反应就会。

2015 年 EMA 许可抗击 PD-1 免疫管理系统反应就会纳武霉素和帕母霉素使用外科切除不可切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 许可协同运用纳武霉素和伊匹霉素外科切除中就会后期前列腺癌。研究推测纳武霉素很大减少 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体动物模型比较抗击 PD-1 免疫管理系统反应就会与抗击 CTLA-4 免疫管理系统反应就会或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 免疫管理系统反应就会使用可切除中就会后期前列腺癌患儿的，迄今为止实验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 药物

共约 50% 的前列腺癌患儿存在 BRAF 变异，变异与日照有关。抑制的苏氨酸趋化因子 BRAF 通过抑制丝裂原抑制蛋白趋化因子（MAPK）通路在巨噬细胞抑制中就会发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路下游的赖氨酸趋化因子。

研究看出 BRAF 药物威罗菲尼和将近拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 变异的患儿造成强力的这样的话，但 6～8 年初后患儿就会出现乙型胃癌和疾病症进展，这种乙型胃癌大多是由于 BRAF 再抑制或 MEK 变异（请见由此可知 2）。

协同运用 BRAF 药物和 MEK 药物并能更长 PFS 和 OS，增大反应就会不下。常用的药物副反应就会包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和很高血压，BRAF 药物还能诱发凝受到影响，如红疹、光敏、极度角化，甚至皮凝。

由此可知 2 BRAF 药物暴发乙型胃癌的定律

新专门设计外科切除

新专门设计外科切除不仅能改善实体的生存不下，还能减少切除切除不下和暂时性控制不下，其并能通过监测反应就会和术后病症理同步进行核查，对新专门设计外科切除不这样的话的患儿可以改以更合适的执行。预防性前列腺癌的新专门设计外科切除还处在中就会期阶段，以免疫管理系统外科切除为主，包括酪氨酸、抗击 CTLA-4 免疫管理系统反应就会、抗击 PD-1 免疫管理系统反应就会、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，具体动物模型仍在同步进行中就会。

（T-VEC 是一种溶瘤流感病症毒，2016 年被许可使用外科切除中就会后期前列腺癌。T-VEC 并能在巨噬细胞中就会复制并诱发这些巨噬细胞造成粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落诱发因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新）专门设计外科切除在中就会后期前列腺癌的极佳引起了普遍的追捧，大家都在翘首期待 III 期动物模型的实验者结果，鉴于前期实验判读到的不良事件严重影响患儿穷困低质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要注重存活低质量的核查。

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校对： 汪宇慧